Переехав в Ленинград, стал учеником и помощником П. Е. Щеголева — известного историка и литературоведа, с чьей подачи начал заниматься лермонтоведением. Уже в 1929 году опубликовал свою первую книгу о поэте. Мануйлов принимал участие в подготовке академических изданий Пушкина и Лермонтова, сотрудничая с крупнейшими исследователями своего времени — Бонди, Томашевским, Эйхенбаумом, Андрониковым.
Особую роль в его жизни сыграл Пушкинский Дом, где он не только работал, но и жил во время блокады, охраняя здание и рукописные фонды. Его вклад в сохранение культурного наследия в годы войны был поэтически отмечен в стихотворении «Хранитель Пушкинского Дома».
В послевоенные годы Мануйлов преподавал в ведущих вузах Ленинграда, готовил новое поколение филологов, создал научно-методические пособия, читал популярные лекции. Он внес весомый вклад в изучение не только Лермонтова и Пушкина, но и Чехова, Толстого, Гоголя, Белинского, Волошина.
Кульминацией его научной карьеры стала «Лермонтовская энциклопедия» (1981) — итог более чем двадцатилетнего труда, объединившего знания и усилия целой школы исследователей под руководством Мануйлова. Эта работа подвела итог предшествующему этапу лермонтоведения и наметила пути его развития.
Вклад В.А. Мануйлова в литературоведение трудно переоценить. Дмитрий Сергеевич Лихачев в статье «Виктор Андроникович Мануйлов. К 80-летию со дня рождения» писал: «В. А. Мануйлов всюду поспевал; мне казалось, что он никогда не спит, — вспоминала одна из сотрудниц Пушкинского Дома. — Ему мы во многом обязаны сохранением не только оставшихся в нем музейных и архивных цен. ностей, но и самого исторического здания Пушкинского Дома». <…>
Виктор Андроникович Мануйлов всегда приходит на помощь товарищам. Пишущий эти строки не может не вспомнить с благодарностью следующий случай. Вследствие несчастного происшествия в начале 1944 года в Ленинграде я оказался без всяких документов, денег, карточек, обеденных талонов и пр. Мануйлов, узнав о случившемся, поделился со мной своим скудным блокадным пайком, снабдил деньгами и талонами на обед, помог с возобновлением документов, что было совсем сложно в условиях войны».
